Kiralitenin Biyolojik Sistemlerde Önemi

Organik kimyanın ve bununla ilgili bilim dallarının gelişmesinde, evrendeki maddelerde moleküler düzeyde kiralitenin varlığı ile stereojenik merkeze sahip moleküllerin stereoizomer özelliklerinin bulunması oldukça etkili olmuştur. Kiralitenin biyolojik aktivite olarak önemli olmasının nedeni moleküler simetrinin biyolojik olaylara hâkim olmasıdır.

Kiralite biyoaktivite için şart değildir ancak ilaç, tat-koku vericiler ve gıda katkı maddeleri gibi stereojenik merkeze sahip biyoaktif moleküllerde enantiomerlerin aktivitelerinde büyük farklılıklar bulunmaktadır. Canlı organizmaların moleküler bileşenleri büyük çoğunlukla kiraldir ve bu moleküllerin biyoaktif maddelerle etkileşimlerinde baskın rolü vardır. Reseptörler veya serbest sinir uçları tüm canlı sistemlerin içinde yaşadıkları dış ortamda ve kendi iç ortamlarında oluşan kimyasal, fiziksel, elektriksel gibi tüm değişiklikleri fark etmelerini ve algılamaların sağlar. Organizmalarda ve yapılardaki fonksiyonlarına bakılmaksızın tüm reseptörlerin ortak olan noktaları hepsinin kiral moleküllerden oluşmasıdır. Aminoasitler, DNA, karbonhidratlar ve enzimler canlı içinde bulunan temel kiral yapılardır. Reseptörlerin uyarıcı moleküllerine bağlanmalarında farklı davranış göstermeleri yani enantiyoseçici olmaları istenir. Bu nedenle kiralite özelliği olan aktif maddelerin sentezi bunların ilaç ham maddeleri olmalarından dolayı önem arz etmektedir. İlaçlarda enantiyomerlerden biri istenen davranışlar ve yararlı farmakolojik özellikler gösterirken diğer enantiyomer ise genel olarak zararlı farmakolojik özelliklere sergileyebilmektedir.

Günümüzde enantiyomerik davranış gösteren saf bileşiklere insan, hayvan ve bitki sağlığında kullanılan ilaçlar ile besin katkı maddelerin üretiminde, sıvı kristal ve polimer gibi materyal biliminin ve sektörünün gelişmesinde için her zamankinden daha fazla ihtiyaç duyulmaktadır. Canlıların yapıları ve bunların aktiviteleri araştırıldığında biyolojik etki anlamında tek izomerlerin hedef seçici olmaları nedeniyle optikçe aktif maddenin her iki enantiomeri de bir karışımda ayni miktarlarda bulunmasına (rasemik) göre daha güçlü ve güvenilir olduğu belirlenmiştir. Bunun sonucu olarak tek izomerleri etken maddeye sahip tek enantiyomerden oluşan ilaçların geliştirilmesine üzerine yoğunlaşılmıştır. Kiral bileşik yapıda olan ilaçların rasemik karışımdaki enantiomerinden birisi fizyolojik olarak yararlı olurken diğer enantiomer ciddi zararlar verebilir. Bu nedenle ilaç sektöründe kiral yapıların tanımı oldukça önemlidir. Tüm bu nedenlerden dolayı yeni asimetrik sentez metotlarının geliştirilmesine duyulan ihtiyaç artmıştır. Böylece son yıllarda bu konuda yapılan çalışmalar hız kazanmıştır.

Stereokimya

Moleküldeki atomların bağlanma yapılarını ve uzayda diziliş biçimlerini üç boyut içerisinde inceleyen bilim dalına stereokimya denilmektedir. Atomların uzayda birbirine göre konumlarının nasıl düzenlenmiş olduklarını araştırmaktadır. İzomerizm de moleküllerin uzaydaki yerleşim biçimlerini inceleyen bir disiplindir. İzomer ise atomları arasındaki bağlantı yapıları farklı fakat aynı molekül formülü ile gösterilebilen iki veya daha fazla sayıda farklı kimyasal bileşiklerdir. Bunlar aynı molekül formülüne sahiptir fakat atomlarının dizilişi farklı olan bileşiklerdir. Aynı zamanda izomer bileşiklerin kimyasal özellikleri de farklıdır.

- İzomerlerin temel sınıflandırılması

Stereoizomeri

Bir biyomolekülün kovalent bağları, fonksiyonel grupları o molekülün fonksiyonunda oldukça önemlidir. Molekülün üç boyutlu biçimi atomlarla oluşturulmaktadır. Karbon bileşikleri stereoizomerler şeklinde bulunmaktadır. Atom sayıları aynı fakat uzaydaki dizilişleri farklıdır ve yine farklı fiziksel özellikler gösterirler. Biyomoleküller arasında karşılıklı moleküler ilişkiler değişken olmayacak biçimde stereospesifiktir bu da moleküllerde spesifik stereokimya oluşturur. Atomların düzenlenmesi konfigürasyon olarak adlandırılır bunlar cis, trans konfigürasyonları, optik stereoizomerlerin konfigürasyonları olabilir. Bunlar stereokimyada üç boyutlu yapı olarak ifade edilir. Bir karbon atomu 4 farklı atom ya da gruplar ile asimetrik yani kiraldır. Bir ya da daha çok asimetrik karbon içeren bir molekül de asimetriktir.

Enantiomerler birbirlerine dönüşememektedir. Bunun nedeni kovalent bağlarını kırıp atomların yer değiştirmesi için çok büyük enerjiler gerekmektedir. Enantiomerler kiral olmayan ortamlarda olmadığı sürece aynı kimyasal özelliklere sahip olmaktadırlar. Örneğin bir amino asit olan alaninin iki enantiomeri bulunmaktadır ve bunların erime noktası, kaynama noktası ve çözünürlüğü gibi fiziksel özellikleri aynıdır fakat enantiomerler karıştırılacak olursa oluşan ürünün erime, donma noktası ve çözünürlük gibi fiziksel özellikleri farklı olacaktır ancak kimyasal özellikleri değişmeyecektir. Bir karışımdaki enantiomerlerlerin oranı bulunmak istenirse kromotografik ve spektroskopik özellikler dışarıdan asimetrik bir etkinin gösterilmesiyle değişir. Böylece enantiomerler birbirinden farklı olarak hareket ederler ve analizleri yapılmış olmaktadır.

- L- ve D- Alanin'in moleküler yapıları (Eren ve ark. 2017).

Enantiomer

Optikçe aktif maddenin (kiral madde) asimetrik ayna görüntüsüdür ve iki tane enantiomere sahiptir. Kiral molekülün dört farklı gruba veya atomun karbon grubuna σ-bağları ile bağlanmasıyla oluşmaktadır. Karbon atomu molekülün asimetrik merkezi olmasıyla birlikte bu tip moleküller farklı uzaysal yapılarla bir çift stereoizomere sahiptir. Bunlar ayna görüntüleri ile çakışmazlar. Bunların optik dönme açıları rakam olarak ayni ama işaret olarak tam terstir. İki simetrik enantiomerlerin erime ve kaynama noktaları, yoğunluklar bütün fiziksel özellikleri birbirinin benzeridir. Kimyasal özellikleri ise kiral olmayan ortamlarda aynıdır, benzer hız ve şekilde tepkimeye girip, benzer maddeleri meydana getirirler. Optik dönme açıları rakamsal olarak ayni ama işaret olarak tam tersidir. Bir birbirlerinden ayırmak gelişmiş kimyasal analiz yöntemleri ile mümkündür. Canlı moleküllerin çoğu enantiomer yapıda olduğundan, insanlar da dâhil olmak üzere canlılar üzerinde iki simetrik enantiomerin etkilerinden dolayı bariz bir fark olmaktadır.

- Laktik asidin enantiomerik formları (Casalini ve ark. 2019).

Enantiomerlerin fiziksel özelliklerinden birisi polarize ışının titreşim düzlemini çevirme özelliğine sahip olmasıdır. Bu nedenle enantiomerlere optik izomerler de denilmektedir. Optik izomerlerden birisi polarize ışının yayılmasını sağa doğru çevirirken, diğeri sola çevirir. Tek bir kaynaktan çıkan normal ışık her yöne ve her düzlemde salınan (yayılan) bir titreşim olayıdır. Dalga hareketi ışığın doğrultusuna dik bir yol izlemektedir. Polarize ışıksa dik olan tek bir düzlemde titreşen ve dalga titreşimlerinden arındırılmış ışıktır. Enantiomer (simetrik) moleküller ışıkla karşılaştığında kesin bir dönüş yaparlar ve ayna görüntüleri ters yönde olduğunda dönüş dengelenir ve ışığın dönüşü sıfırlanır. Çözeltide ayna görüntüsü olmayan tek bir enantiomerin net dönüşü sıfırlanmaz. Bu nedenle rasemik karışımlarda da polarize ışığın dönüşü sıfırlanmaktadır. Optikçe aktif maddelerin özgün olan dönüş açıları, polarimetreyle ölçülebilir. Polarize ışığın titreşim düzlemini sağa doğru döndüren enantiomere dekstrorotatori ya da sağa çeviren, sola doğru döndüren enantiomere levorotatori ya da sola çeviren denilmektedir.

Kiralite

Kiralite geometrik bir özelliktir. Bunu günlük hayattan bir örnek ile açıklayacak olursak bir madde ayna görüntüsü ile çakışmıyorsa kiral, ayna görüntüsüyle çakışıyor ise kiral değildir. Kiralite molekülün özelliği uzayda yer alan molekülün atomlarının dizilişinin ayna görüntüsünün üst üste çakışmamasıdır. Kiral molekül asimetrik bir merkeze sahiptir. Tek kiral yanında birden fazla asimetrik merkeze sahip kirallar vardır. Bunlara multi kiral yapılar denir. Bir molekül buna rağmen kiral özellik göstermeyebilir. Bir bileşikte bulunan sp3 hibritleşmesi yapmış karbon atomuna dört farklı grup bağlıysa da kiral olmaktadır. Asimetrik karbon atomunun 4 birbirinden farklı atom veya atom grubuna merkez olmasına da stereogenik merkez denir. Kiral bileşikler molekül içi simetri düzlemi içermemesinden kaynaklı olarak asimetrik moleküllerdir ve ayna görüntüsü birbirinin üstüne çakışmayacak biçimde olan iki konfigürasyon izomerine sahiptir. Ortaya çıkan bu iki izomerine enantiomerler denilmektedir ve bu yapılar birbirlerine enantiomeriktir.

- Kiral olan jenerik bir amino asidin iki enantiyomeri

Kiralitenin adlandırılması ve özellikleri

R ve S kuralları ya da Chan-Ingold-Prelog (CIP), karşıt konfigürasyonlara sahip iki enantiomeri adlandırmak için kullanılır. Bu adlandırma bazı kurallar çerçevesinde yapılır. Basitçe en küçük grup stereojenik karbon atomunun arkasına getirilir ve kalan üç grup öncelik sırasına dayanarak sağa (R) ya da sola (S) yönelmesine bakarak karar verilir. Fakat bu kural ile karar kılınamaması durumunda ve ilk bağlı atom aynı ise ikinci ya da üçüncü olarak sırayla devam eden atomlar incelenerek karara varılmaya çalışılır.

Düzlem-polarize ışık, kiral moleküllerden geçtikten sonra düzlem olmaktan çıkar, döner ve bir açı oluşturur. Buna optikçe aktiflik denir. Bir tarafta açı +α° (saat yönünde) olurken diğer tarafta açı -α° (saat yönünün tersinde) olur. Örneğin, aynı konsantrasyon ve deney koşullarında (S)-karvon düzlem-polarize ışığı +10° saat yönünde döndürürken (R)-karvon düzlem-polarize ışığı -10° saat yönünün tersine döndürür.

- Kiral ve Akiral bileşiklerin düzlem-polarize ışık ile etkileşimleri

Kiralitenin biyolojik önemi

Kiral moleküllerin varlığı, stereojenik merkezi bulunan moleküllerin varlığı organik kimya ve organik kimya ile ilgili olan diğer bilim dallarına da bu kavramların büyük katkıları olmuştur.

Biyolojik aktivitelerin meydana gelmesi için kiralite gerekli değildir, ancak stereojenik merkezlere sahip biyolojik olarak aktif moleküllerin enantiomerik aktivitesi farklıdır. Örnek olarak gıda katkı maddeleri, koku ve tat vericiler, böcek ilaçları, herbisit ve ilaçlar gibi biyolojik aktif maddelerde bulunmaktadır. Canlı organizmaların bileşenlerinde büyük ölçüde kiral moleküller içerir ve bu kiral moleküller biyoaktif maddelerin karşılıklı etkisinde baskın rol oynar. Yaşam sistemlerinde yaşanan fiziksel, kimyasal, elektriksel tüm farklılıklar serbest olan sinir uçları ya da duyu almaçları olan reseptörler ile algılanır. Ne tür fizyolojik işlevi olursa olsun reseptörlerin ortak özelliği kiral olmalarıdır. Bu özellik sayesinde uyarıcı moleküller bağlanma sırasında enantiyoseçici davranırlar.

Hastalık tedavisinde kullanılan bir çok farmasötikler ve kimyasal bileşikler rasemik yapıdaki fiziksel ve kimyasal özellikleri aynı olan kiral enantiomerlerden meydana gelmiştir. İlaç sanayinde enantiomerlerden birisi istenen iyileştirici, tedavi edici vb. yararlı etkiyi gösterirken diğeri enantiomer aktif olmayabilir formda olabilir veyahut zararlı yan etkiler oluşturubilir. Farmasötik endüstride enantiyomerik saflıktaki kiral bileşiklere olan ihtiyaç duyulduğundan, kiral moleküllerin rasemik karışımlardan saflaştırılması süreçlerinde uygun ayırma yöntemlerinin geliştirilmesi ve yeni stratejilerin oluşturulması önem arz etmektedir. Birçok optik rezolüsyon yöntemi rasemik bileşiklerin ayrıştırılmasında kullanılmaktadır. Ancak klasik yöntemler uzun bir proses süreci gerektirmektedir. Bu durum yüksek maliyetler oluşturmakta, karşılığında düşük miktarda optikçe aktif bileşik elde edilmektedir ve bu nedenle farmasötik endüstride tercih edilmemektedir. Yüksek verim elde edilmesi ve enerji tasarrufu sağlaması nedeniyle Membran temelli kiral ayırma işlemleri diğer ayırma işlemlerine göre ekonomik olmaktadır. Bunun yanında bu yöntemin ölçek büyütme adımının kolay olmasından dolayı daha çok tercih edilmektedir.

Kiral moleküller

Enzimler: Kiral bileşikler olan enzimler birçok reaksiyonun gerçekleşmesinde kofaktör ve koenzimleriyle rol oynarlar. Biyokatalizör olarak görev alırlar. Enzimler enantioselektiflikleri ile oksidasyon-redüksiyon reaksiyonlarında asimetrik sentez için katalizörlerdir. 

Amino asitler: Proteinlerin işlevleri kiral yapılar aracılığıyla diğer moleküllerle yaptığı etkileşime bağlıdır. Genin belirli bir şekilde protein kodlamasında aminoasitlerin homokiralitesi gereklidir çünkü L- ve D-aminoasitleri üç boyutlu protein yapıları meydana getirir. Örnek olarak alanin ve serin amino asitlerinin her biri yıldızla (*) işaretlenmiş stereojenik merkezi bulunur. Doğada bunlar doğal enantiomerler olarak bulunurlar. Proteinler ise, aslında birçok kiral merkeze sahip olmasına karşın aslında tek bir enantiomerdir.

- Bir protein molekülü ve stereojenik merkezleri (kırmızı yapılar).

DNA: Canlıların temel yapıtaşlarından, genetik bilgilerin bulunduğu, çift zincirli yapı olan DNA da kiral bir moleküldür. Örneğin, DNA’da nükleik asit olan sitozin yıldızla belirtilmiş olarak gösterilen üç stereogenik merkezi vardır ve kirallikten söz edilebilir. Proteinler gibi DNA da birçok stereogenik merkeze sahip olmasına rağmen tek bir enantiomerdir.

- Kiral molekül olan üç stereojenik merkezi yıldız sembolü ile işaretlenmiş sitozin molekülü (en sol) ve DNA zincirleri.

Karbonhidratlar: Monosakkarit, disakkarit, oligosakkarit olmak üzere üç alt grupta incelenirler. Karbonhidratlar da kiral molekül sınıfındadır. 

- En basit yapılı monosakkaritelerden biri olan D- ve L-Gliseraldehitin stereojenik merkezleri * ile gösterilmektedir.

Lipitler: Lipitler hücre membranının en önemli birimlerinden olan kiral moleküllerdir. Optikçe aktifliği sayesinde bu unvanı kazanmıştır. Burda söz konusu olan enantiyospesifik etkileşimler hücreye dair özelliklerin değişmesini sağlar ve bu da zara bağlı olan proteinlerin görevini önemli miktarda etkileyebilir.

- Hücre membranındaki bazı kiral lipif molekülleri.

İlaçlar: İlaç sektöründe kiralitenin önemi yadsınamaz bir gerçektir. Birbirlerinin ayna görüntüsü olan enantiomerin polarize ışığın titreşim düzlemini döndürme yönleri arasındaki farklılığın yanı sıra kiral ortamda iki farklı bileşik olarak davranmaktadır. Bu nedenle kiral ortamdaki kimyasal özellikleri de farklıdır. Canlı organizma ve yapılarında kiral özelliğe sahip olması nedeniyle enantiomerler bu canlı organizma ve yapılar üzerinde iki farklı şekilde etki gösterebilmektedir. Başka bir değişle enantiomerler birbirlerine zıt etki gösterebilir. Örneğin, (S)-(-)-propranolol kalp hastalığının tedavisinde β-bloker olarak tanımlanmıştır fakat enantiyomeri (R)-(+)-propranolol gebelik önleyici olarak etki etmektedir. Bu nedenle klinik kullanımda bu bileşiğin enantiyomerik saflığı çok önemlidir. İlaçlarda kiralite kavramı çok yaygındır. Kardiyovasküler hastalıklar için pravastin sodyum, merkezi sinir sistemi hastalıkları için setralin hidroklorür, solunum sistemi hastalıkları için salmeterol, hematoloji hastalıkları için klopidogrel bisülfat, sindirim sistemi ile ilgili hastalıklar için esomeprazol magnezyum, antibiyotik olarak potasyum klavulanat örnek verilebilir. 

Hastalar tarafından kullanılan ilaçların %56’sı kiral molekül olmakla beraber %88 oranı rasemik karışım olarak bulunur. Fakat rasemik ilaçların kullanılırken birim miktardaki etken maddenin tam alınabilmesi için rasemik karışımdan iki kat kullanmak gerekmektedir. Örneğin (R,R)-kloroamfenikol antibakteriyel özellik gösterirken, (S,S)- kloroamfenikol inaktif özellik göstermektedir. Bu nedenle rasemik karışımlar kullanmak kaynakların yarısı boşa harcaması nedeniyle ekonomik değildir. Bu yüzden tek bir enantiomer rasemik karışıma göre her zaman daha fazla biyolojik aktivite göstermektedir.

- Kloroamfenikol’ün iki enantiyomeri.

Sonuç olarak kiral moleküller canlılar için büyük önem taşır. Kiralite kavramının keşfi sonrasında adlandırılması ile ilgili çalışmalar yapılması ile bu moleküllerin ifadesinde kolaylık sağlanmıştır ve kiral moleküllerin yapısının anlaşılması kolaylaştırılmıştır. Kiral moleküllerin sağa veya sola yönlenmesi onun etki etme şeklini değiştiren faktördür. İki enantiomerin birbirinden farklı etki göstermesi buna bağlıdır. Canlıların temel yapıtaşlarının oluşumuna katkı sağlaması kiralliğin en önemli etkilerinden biridir. Kiralitenin ilaç sektörüne katkıları büyüktür. Piyasadaki ilaçların nerdeyse yarısı kiraldır ve bunların yaklaşık olarak %50’si de enantiomer karışımdır. Geçmişten günümüze, birçok kiral ilaç üretimi yapılmış, bunlardan çoğu yararlı olmuşken bazılarının zararları görülmüştür. Bu zararlara çözüm bulunduğu takdirde ve enantiomerlerden zararlı olanın canlıda yan etki göstermesinin önüne geçilebilmesi durumunda kiralite ilaç üretimi alanında kolaylık sağlayan bir kavramdır. Kiral ilaçların iki enantiomerinin biyolojik olarak uygunluğu, metabolizma oranı, metabolitleri, salgılanması, potenti ve reseptör selektivitesi, taşıyıcıları ve enzimleri, toksisitesi farklı olabilmektedir. Tek enantiomer ilaçların kullanımı, azalmış ilaç etkileşmeleri, farklı enantiomerlerin farklı metabolizma oranlarına rağmen potansiyel olarak daha kolay farmakokinetiklere ve daha seçiçi farmakolojik profillere öncülük edebilmektedir. Tek izomerli kimyasalların daha etkili olması daha az miktarda kullanılması ve üretim süreci açısından da daha ekonomik olması nedeniyle rasemik kimyasallara tercih edilebilmektedir.

Bu makale 2020-2021 Akademik Yılı Güz Dönemi Organik Kimya öğrencilerimizden İremgül Çelikyurt ve Melis Tarkan tarafından yazılan ev ödevinin bir parçasıdır.

Kaynaklar

    • Alija K. 2016. Biyolojik Aktif Bileşiklerde Kiralitenin Önemi. Lisans Araştırma Projesi. T.C. Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı.
    • Anonim. 2020. Chirality and Optical Activity. Erişim adresi: [http://chemed.chem.purdue.edu/genchem/topicreview/bp/1organic/chirality.html], Erişim tarihi: 17.12.2020
    • Anonim. 2020. Chirality-Biological Molecules (DNA). Eriişm adresi : [http://iverson.cm.utexas.edu/courses/310N/MOTD%20Fl05/Chiral.html#:~:text=Because%20the%20building%20blocks%20have,%22right%2Dhanded%22%20helix.&text=Like%20DNA%2C%20proteins%20are%20chiral,acid%20building%20blocks%20are%20chiral]; Erişim tarihi: 17.12.2020
    • Anonim. 2020. Chiral Drugs. Reading to learm activity (4). Erişim adresi: [https://cd1.edb.hkedcity.net/cd/science/chemistry/s67chem/pdf/sRL_4_Chiral_drugs.pdf]; Erişim tarihi: 17.12.2020
    • Anonim. 2020. Stereochemistry. Erişim adresi: [http://employees.csbsju.edu/cschaller/principles%20chem/stereochem/stereo_carbs.htm]; Erişim tarihi:18.12.2020
    • Cheung D. 2007. Teaching Chemistry Through The Jigsaw Strategy. Quality Education Fund, Hong Kong. 2-5.
    • Çakmak R. 2008. PirKLe –Tip Kiral Kolon Kromotografisi Yöntemiyle Biyolojik Öneme Sahip Kiral Aminlerden (±)-Β-Metilfeniletilamin’in Rezolüsyonu. Yüksek Lisans Tezi. T.C. Harran Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü.
    • Çetin A. 2010. Kiralite ve Biyolojik Aktivite. 24. Ulusal Kimya Kongresi, Zonguldak Karaelmas Üniversitesi. Erişim adresi: http://kimyakongreleri.org/2010/2010-701.pdf; Erişim tarihi: 12.11.2020
    • Demelezi V. 2018. Tetraoksokaliks[2]Aren[2] Triazin-Bazlı Kiral Bileşiklerinin Sentezi Ve Enantiyoselektif Reaksiyonlarda Katalizör Olarak Kullanımı. Yüksek Lisans Tezi. T.C. Necmettin Erbakan Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü.
    • Gal, J. 2006. Chiral Drugs from a Historical Point of View. In Chirality in Drug Research (eds R. Mannhold, H. Kubinyi, G. Folkers, E. Francotte and W. Lindner). https://doi.org/10.1002/9783527609437.ch1
    • İnaki M, Liu J, Matsuno K. 2016. Cell chirality: its origin and roles in left–right asymmetric development.Phil.Trans. R. Soc. B371: 20150403. http://dx.doi.org/10.1098/rstb.2015.0403
    • Karaküçük A. 2006. Kimyasal ve Biyoteknolojik Yöntemlerle Kiral Yapıların Sentezleri. Doktora Tezi. Selçuk Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü.
    • Lalitha S., Sampath Kumar A., Stine K. J., Covey, D. F. 2001. Chirality in Membranes: First Evidence that EnantioselectiveInteractions Between Cholesterol and Cell Membrane Lipids Can Be a Determinant of Membrane Physical Properties. Journal of Supramolecular Chemistry, 1(2): 53-61
    • Serpek, B. 2015. Organik Kimya. Nobel Akademik Yayıncılık
    • Smith JG. 2010. Organic Chemistry, 3rd Edition, McGraw-Hill.
    • Smith JG. 2012. General, Organic, & Biological Chemistry 2nd Edition, McGraw-Hill.