Etiket: metabolizma

Krebs Döngüsü, Üre Döngüsü, Glioksilat Döngüsü

Sir Hans Adolf Krebs 20. yüzyılın başında, 25 Ağustos 1900’de Almanya’nın Hildesheim şehrinde doğdu. Kulak, burun ve boğaz cerrahı Dr. Georg Krebs ve eşi Alma Davidson’ın oğlu olarak dünyaya geldi. Hans Krebs 1918-1923 yılları arasında Göttingen Üniversitesi, Freiburg-im-Breisgau ve Berlin Üniversitelerinde tıp eğitimi aldı. 1925’te Münih Üniversitesi’nden mezun oldu ve hekim ünvanını (MD) aldı.

Tıp eğitiminin ardından Dr. Krebs, Berlin’de kimya eğitimi üzerine bir yıl daha çalışma yaptı. 1926’da, Kaiser Wilhelm Biyoloji Enstitüsü’nde Prof. Otto Warburg‘ a (1931 Nobel Tıp Ödülü sahibi, Solunum enziminin doğasının ve hareket tarzının keşfedilmesi) asistanlık yaptı. Klinik çalışmaya dönmeden önce Dr. Warburg ile 4 yıl çalıştı. Dr. Warburg’un laboratuvarında, hayvan dokularından biyokimyasal (metabolik) yolakların araştırılması yolunu açan ve doku kesitlerinde oksijen tüketimini ölçmek için kullanılan manometri tekniğini öğrendi. Böylece, Dr. Krebs daha sonra sitrik asit döngüsü ve diğer yeni metabolik yolakları keşfetmesini sağlayacak araçları elde etti.

Daha sonra 1930-1933 yılları arasında Kaiser Wilhelm Enstitüsü, Altona Belediye Hastanesi ve Freiburg-im-Breisgau Üniversitesi kliniğinde Prof. L. Lichtwitz ve Prof. S.J. Thannhauser ile çalıştı. Klinik çalışmaları yanında metabolizma üzerine araştırmalar yapmaya başladı. O dönemde üre üretiminin karaciğerde gerçekleştiği biliniyordu, ancak üre metabolizmasına katılan metabolik yolaklar (pathway) tanımlanmamıştı. Dr. Krebs arjinin sentezleyebileceği yöntemleri araştırdı. Saflaştırılmış ornitin ve sitrulin ile karaciğer doku dilimi deneyi ile arjinin ara maddesi olduğu hipotezini kullanan Dr. Krebs, sitrulin’in, amonyak ve karbon dioksitten üre üretimini teşvik etmek için bir katalizör görevi gördüğünü tespit etti ve böylece Kurt Henseleit ile birlikte elde ettiikleri veriler ışığında 1932 yılında ornitin döngüsünü (Üre Döngüsü veya Krebs-Henseleit Ornitin Döngüsü) keşfettiler.

Nasyonel Sosyalist Hükümetin görevini sonlandırması üzerine 1933 yılında Sir Frederick Gowland Hopkins’ in (1929 Nobel Tıp Ödülü sahibi) daveti üzerine Cambridge’ de yer alan Biyokimya Okuluna gitti. Ertesi yıl Sheffield Üniversitesinde farmakoloji bölümüne öğretim görevlisi olarak atandı ve hızla yükselerek 1938 yılında Biyokimya Bölümünde öğretim görevlisi ve aynı zamanda bölüm sorumlusu olarak göreve başladı. Aynı yıl içinde Margaret Cicely Fieldhouse ile evlendi.

Dr. Krebs, Sheffield Üniversitesi’nde William Johnson ile birlikte, sitrik asit döngüsünün keşfedilmesine yol açan çalışmayı yayınladı. Bu çalışmalar, güvercinin pektoral (göğüs) kası kullanılarak yapıldı ve Dr. Krebs, kas dokusunun özellikle piruvat veya laktik asit varlığında oldukça hızlı oksijen aldığını fark etti. Kas hücrelerinin tek basamakta karbonhidrat metabolizmasını gerçekleştiremeyeceğini öne sürdü ve karbon temelli besinlerin biyokimyasal enerjisini kullanışlı hücresel enerjiyi dönüştürmenin, tanımlanmış bir dizi adımda gerçekleşebileceğini öne sürdü.

Dr. Krebs 1937’de, süksinatın piruvat varlığında hayvan dokuları tarafından sentezlenebildiğini gösterdi. Sitratın hızlı bir şekilde oksidasyonunu gözlemledi, ancak ilginç bir şekilde sitratın bir substrat olarak asla tüketilmediğini tespit etti ve bu durum, sistemde sitrat sentezi için bir kapasite olduğunu düşündürdü. Buna ek olarak, hipoksik koşullar altında (düşük oksijen), yalnızca oksaloasetat ve piruvat varlığında kıyılmış kasta büyük sitrat oluşumunu gözlemledi. Bu çalışmalardan elde edilen bulgular ile Dr. Krebs ve Johnson, sitrik asit döngüsü olarak adlandırdıkları döngüsel bir reaksiyon dizisini açıkladılar. Bu döngü günümüzde trikarboksilik asit döngüsü veya Krebs döngüsü olarakda isimlendirilmektedir.

Dr. Krebs, 1945 yılında Sheffield Üniversitesi’nde profesörlüğe yükseltildi ve Medikal Araştırma Konseyi (Medical Research Council-MRC) araştırma biriminin direktörü olarak atandı. Sheffield Üniversitesi’nde yıllarca çalıştıktan sonra 1954 yılında Oxford Üniversitesi’ne Whitley Biyokimya Profesörü (Whitley Professor of Biochemistry) olarak atandı. MRC Birimi de daha sonra Oxford’a onunla birlikte transfer oldu. Dr. Krebs, bilimsel hayatını sitrik asit döngüsünü doğrulayıcı deneyler yaparak geçirdi. Asetil-koenzim A’nın (Asetil-KoA) keşfi Dr. Krebs’in döngüsünü sağlamlaştırmaya yardımcı oldu. Bununla birlikte, sitrik asit döngüsü organizmaların nasıl hayatta kalabileceği ve asetat ile nasıl karbon iskeletlerini oluşturduğu sorularına cevap verememekteydi. Dr. Krebs önceki hocası Hans Kornberg ile birlikte bu soruya cevap verebilmek için çalışmalar yaptı ve iki anahtar enzim ile yeni bir döngünün keşfi yapıldı. Bu enzimler malat sentaz ve izositrat liyaz’ dır ve sırası ile asetatın glioksilat ile malat oluşturmak için kondenzasyonu ve isositrattan asetat kopartarak glioksilat elde edilmesi reaksiyonlarını katalizlediklerini tespit ettiler. Daha sonra bu reaksiyonların sitrik asit döngüsünü bypass ettiğini belirlediler ve sitrik asit döngüsünün glioksilat bypassı olarak isimlendirdiler. Günümüzde bu döngü glioksilat döngüsü olarak isimlendirilmekte ve bitki, bakteri, fungi ile protistlerde karbonhidratların sentezlendiği anabolik yolaktır.

Dr. Krebs, çalışmalarında hücre metabolizması ve başlıca ara metabolizma ile ilgilenmiştir. Özellikle memeli karaciğerinde üre sentezi, kuşlarda ürik asit ve pürin bazları sentezi, besin maddelerinin oksidasyonundaki ara basamaklar, elektrolitlerin aktif transportu ve yüksek enerjili adenozin polifosfatların üretilmesi konularında çalışmalar gerçekleştirilmiştir ve canlılıkla ilgili bir çok önemli kimyasal reaksiyon süreçlerinin aydınlatılmasında rol oynamıştır.

Oksijenle yaşamaya adapte olmuş canlı organizmalarda (aerob) her an cereyan eden sitrik asit döngüsü yaşamın vazgeçilmezidir. Bu döngü konusundaki anlayışımız, sağlık ve hastalık konusundaki anlayışımız için hayati önem taşımaktadır. Bu döngü üzerinden reaksiyona giren karbonhidratlar, yağlar ve proteinler karbondioksit ve suya kadar parçalanmakta ve organizmanın ihtiyaç duyduğu yüksek enerjili bileşikler (adenozin polifosfatlar) üretilmektedir. Sağlık ve hastalık durumlarında Krebs döngüsünün ayrıntılarını halen aydınlatılmak üzere çalışmalar devam etmektedir.

Sitrik asit döngüsünün keşfi ile Dr. Krebs uluslararası bir üne kavuştu ve bugüne kadarki en büyük bilimsel başarısı olarak kabul edildi. Fritz Lipmann (1953 Nobel Tıp Ödülü Sahibi, Koenzim A’ yı buldu), bu çalışmayı “hala günümüzde, canlı organizmanın iç işleyişlerinin analizindeki merkezi konuların en kapsamlı tartışması ve biyokimyaya yeni başlayanlara mutlaka okuması gereken mükemmel bir araştırma” olarak nitelendirdi.

Dr. Krebs, metabolik döngüler ile ilgili çalışmaları nedeniyle çok sayıda ödül aldı. Bunlardan biri de 1953 Nobel Tıp Ödülü’ydü.  Kendi biyografisinde başarısını şans olarak nitelendirdi ancak “şans hazırlanan zihinleri destekliyor” mesajını iletmiştir. Başarısının eğitim, özellikle Dr. Otto Warburg’un danışmanlığından kaynaklandığına sıkıca inanmıştır.

Dr. Krebs, 22 Kasım 1981 yılında Oxford, İngiltere’ de hayata gözlerini yummuştur.

Kendisi biyokimya dünyasına ve gelecek nesillere büyük bir miras bırakmıştır. Ayrıca, biyokimya alanında çalışan bir çok kişiye halen ilham kaynağı olmaktadır.

Kaynaklar
-Hans Krebs – Biographical”. Nobelprize.org. Nobel Media AB 2014. Web. 23 Aug 2016. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1953/krebs-bio.html
-Krebs HA, Johnson WA (1937). Metabolism of ketonic acids in animal tissues. Biochem J;31:645–660.
-Kornberg HL, Krebs HA (1957). Synthesis of cell constituents from C2-units by a modified tricarboxylic acid cycle. Nature;179:988–991.
-“Sir Frederick Hopkins – Biographical”. Nobelprize.org. Nobel Media AB 2014. Web. 22 Aug 2016. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1929/hopkins-bio.html
-Wilson BA, Schisler JC, Willis MS (2010). Sir Hans Adolf Krebs: Architect of Metabolic Cycles. Laboratory Medicine;41(6):377–380