Toksoplazma bağışıklık hücrelerini zombiye mi dönüştürüyor?

Bir hücre içi parazitik protozoon olan Toksoplazma küresel çapta insan nüfüsunun hatırı sayılır bir kısmı tarafından taşınmaktadır. Peki Toksoplazma vücut içinde nasıl yayılır veya beyne kadar nasıl ulaşır?

Toksoplazma protozoonun vücut içinde yayılmasını nasıl gerçekleştirdiğine yönelik çalışmalar devam etmektedir. Bunlardan biri de son olarak Cell Host & Microbe (IF=31.316, JCR Ranking Q1) dergisinde yayınlandı. Araştırıcılar makale başlığındaki soruyu ve cevabını bilim dünyası ile paylaştılar.

Ten Hoeve AL, Braun L, Rodriguez ME, Olivera GC, Bougdour A, Belmudes L, Couté Y, Saeij JPJ, Hakimi MA, Barragan A. The Toxoplasma effector GRA28 promotes parasite dissemination by inducing dendritic cell-like migratory properties in infected macrophages. Cell Host Microbe. 2022 Nov 9;30(11):1570-1588.e7. doi: 10.1016/j.chom.2022.10.001.

Bağışıklık hücrelerinin enfeksiyonlara karşı savaşta üstlendikleri rollerin sıkı bir şekilde düzenlendiği bilinmektedir. Toksoplazma’nın nasıl bu kadar çok insanı ve hayvan türünü enfekte etmeyi ve bu kadar verimli bir şekilde yayılmayı başardığı konusunu aydınlatmak önemlidir. İşte bu noktada Ten Hoeve ve ekibi bir yanıt bulduklarını belirttiler. Bu yanıtın temel unsuru ise bir protein keşfi oldu. Araştırıcılar, Toksoplazmanın bağışıklık sistemini yeniden programlamak için kullandığı bir proteini (GRA28) tespit ettiler.

Çalışma bulguları, Toksoplazmanın bu özel proteini bağışıklık hücresinin çekirdeğine enjekte ettiğini ve böylece hücrenin kimliğini değiştirdiğini işaret etti. Böylelikle Toksoplazmanın bağışıklık hücresini başka bir hücre türü olduğuna yönelik kandırdığı, bir başka deyişle bağışıklık hücresinin gen ifadesini ve davranışını değiştirdiği gösterildi. Bu durum araştırıcılar tarafından “Toksoplasma’nın bağışıklık hücrelerini Truva atlarına veya paraziti yayan gezgin zombilere dönüştürmesi” olarak tanımlandı. Çalışmada ayrıca parazitin yayılmasında önceden düşünülenden çok daha hedefli olduğu da vurgulandı.

Kısaca Toksoplazmoz (Toxoplasmosis) hakkında

Toksoplazmanın neden olduğu hastalık toksoplazmoz olarak tanımlanır ve dünya genelinde insanlarda görülen yaygın paraziter enfeksiyonlardan biridir, belki de en yaygını. DSÖ, dünyadaki insan nüfusunun en az %30’unun parazitin taşıyıcısı olduğunu tahmin etmektedir.

Evcil kediler (ki sadece evcil değil, tüm kedigiller) Toksoplazma’nın yaşam döngüsünde özel bir yere sahiptir: eşeyli üreme sadece kedinin bağırsağında gerçekleşir. Diğer konaklarda, örneğin insanlarda, köpeklerde veya kuşlarda üreme, parazit bölünmesiyle gerçekleşir. Bu noktada hastalık ile mücadele tek sağlık konsepti önemlidir. Dolayısı ile Veteriner Hekimler hem enfekte kediler hem de son konakçı rolündeki kedilerin tespit, korunma ve tedavi süreçlerinde önemli rol üstlenir. Bu doğrudan insan sağlığını da etkilemektedir.

Toksoplazma (Toxoplasma gondii) enfeksiyonu kedilerde sık görülür, ancak klinik tablo nadirdir. Kedilerin %50 kadarında, özellikle serbest dolaşanlarda, enfeksiyonu ve kistik evrelerin varlığını gösteren antikorlar bulunur. Klinik belirtiler genellikle kedilerin bağışıklığı baskılandığında ortaya çıkar – bu durumlarda kistik aşamalar yeniden etkinleştirilebilir. Yaygın olarak etkilenen organlar merkezi sinir sistemi, kas, akciğerler ve gözlerdir. Kediler ookist döktüklerinde insanlar için risk oluşturabilirler. Bununla birlikte, bu, yaşamları boyunca yalnızca bir kez, genellikle doku kistlerinin yutulmasından sonraki üç ila on gün boyunca olur.

Toksoplazma yiyecekler ve kedilerle temas yoluyla insanlara bulaşır. Doğada, parazit tercihen kemirgenlerden kedilere, kemirgenlere ve benzerlerine yayılır. Parazitler kemirgenin beyninde “uyku halindedir” ve kedi fareyi yediğinde kedinin bağırsağında çoğalır ve dışkı yoluyla dışarı çıkar. Parazit bitki örtüsünde son bulur ve kemirgen bitki örtüsünü yediğinde enfekte olur. İnsanlara et tüketimi veya kedilerle, özellikle kedi dışkısıyla temas yoluyla bulaşır.

Toksoplazmanın neden olduğu hastalık toksoplazmoz olarak tanımlanır. Bir kişi ilk kez enfekte olduğunda, soğuk algınlığı veya gribe benzer semptomlar gösterir. İlk enfeksiyon aşamasından sonra, parazit beyinde “uyku” aşamasına geçer ve onlarca yıl veya ömür boyu sürebilen kronik, sessiz bir enfeksiyona başlar. Kronik enfeksiyon sağlıklı bireylerde genellikle belirti vermez. Bununla birlikte, toksoplazma, bağışıklık sistemi zayıflamış kişilerde (HIV, organ nakli alıcıları, kemoterapi sonrası) hayatı tehdit eden bir beyin enfeksiyonuna (ensefalit) neden olabilir ve hamilelik sırasında fetüs için tehlikeli olabilir. Göz enfeksiyonları, sağlıklı bireylerde ortaya çıkabilir.

16 Ağustos 202019 Ekim 2022

Köpeğiniz insan yaşına göre kaç yaşında?

Genel kanıya göre uzun yıllardır köpek yaşını insan yaşına çevirmenin en bilinen yolu, 1 köpek yılının 7 insan yılına eşit olduğuydu. Bunun yanında köpek ırkları arasındaki farklılığa göre de kaç insan yılına karşılık geldiğini hesaplamak için farklı yaklaşımlar bulunmaktadır. Ancak, yaşlanma son derece karmaşık bir süreçtir ve önemli bir araştırma alanıdır.

Günümüzde gerek bir insanın gerekse bir hayvanın yaş bilgisi istendiğinde, beklenen cevap doğum tarihinden itibaren geçen yılların hesaplanması ile ortaya çıkacaktır. İşte bu “kronolojik yaş” olarak tanımlanmaktadır. Ancak, yaş ile ilgili farklı bir tanımla daha vardır. Bu da “biyolojik yaş” dır. Biyolojik yaş ise bir canlının gelişimini tanımlamak için hastalık, bilişsel bozukluk, aktivite seviyesi ve son yıllarda tespit edilen genetik belirteçler gibi göstergelerin değerlendirilmesi veya değişikliklerinin incelenmesi esasına göre belirlenmektir. Dolayısı ile kronolojik yaşı belirlemek kolay iken, biyolojik yaşı belirlemek daha zorlayıcıdır ve sürekli değişen faktörlere bağlıdır. İkisi arasındaki fark birçok araştırmaya konu olmaktadır. Özellikle biyolojik yaşı belirlemeye yönelik olarak genetik çalışmalar son yıllarda önem kazanmıştır. Yaşlanma biyolojisi üzerine yapılan araştırmalar, bu değişikliklerin altında yatan hücresel ve moleküler süreçleri ve yaşa bağlı hastalıkların başlangıcına eşlik eden olayları anlamaya odaklanır. Köpek yaşlını hesaplama noktasında da biyolojik yaş dikkate alınmalıdır.

En samimi dostlarımızdan olan köpeklerin yaşları ile ilgili olarak yıllardır kullanılan yaklaşımın değişme zamanı geldi. Wang ve ark. nın köpekten insana yaşlanmanın çevirimi hakkındaki çalışmaları “Cell Systems” dergisinin Temmuz 2020 sayısında yayınlandı. Araştırıcılar, köpeklerin insan yaşına göre düşündüğümüzden çok daha yaşlı olduğunu ortaya koydular. Bunun yanında, organizmalar yaşlandıkça DNA’da meydana gelen kimyasal değişiklikleri esas alarak bir köpeğin yaşını hesaplamak için daha doğru bir formül geliştirdiler.

Dostlarımız yaşamları boyunca sahipleri ile aynı ortamı paylaşır. Bunun yanında muhtemelen aynı standartta sağlık hizmeti alırlar. Köpeklerde insanlar gibi zamanla yaşa bağlı hastalıklara daha duyarlı hale gelir ve benzer gelişimsel yörüngeler izlerler. Bununla birlikte, moleküler düzeyde yaşlanma şekilleri daha karmaşıktır. Araştırmacılar ilk başta yaşlanmanın daha hızlı olduğunu ve daha sonra yaşlanmanın yavaşladığını tespit etti. Örneğin, 1 yaşındaki bir dişi köpek fizyolojik olarak yavrulayabilecek yaşa gelmiştir. Bunu bilinen formül ile insan yaşına çevirmek doğru bir yaklaşım olmayacaktır. Yapılan çalışmada aslında 1 yaşında olan bir köpeğin biyolojik olarak 30 yaşındaki bir insan gibi olduğunu ortaya çıkarmıştır.

Bir canlının karakteristiğini kodlayan DNA’sı yaşam boyunca çok fazla değişmez, ancak DNA’daki metilasyon işaretleri adı verilen kimyasal işaretler değişir. Bu işaretler genomdaki kırışıklıklar olarak tanımlanır. Bu işaretleri kullanmak bir insanın yüzündeki değişimlere bakarak yaşını tahmin etmek gibidir. Araştırmacılar çalışmalarında hem insan hem de köpeklerde yaşa bağlı metilasyonun büyük ölçüde gelişimsel genlerde gerçekleştiğini buldular. Bu genler özellikle embriyonal, fötal ve çocukluk gelişimini düzenlemek için çalışırlar. Büyüme tamamlandığında, bir başka deyişle yetişkin olunduğunda bu genler aktif değildir, fakat bir odunun için için yanması gibi çalışmaya devam ederler. Dolayısı bu genlerdeki metilasyon işaretlerinde değişimler devam eder. Bu genlere odaklanan araştırmacılar farklı türlerdeki yaşı ve fizyolojik durumları ölçebilen bir saat modeli geliştirdiler.

Araştırmacılar, birkaç haftalık yavrulardan 16 yaşındaki köpeklere kadar uzanan 104 Labrador Retriever ırkı köpek üzerinde çalıştı ve metilasyon desenlerindeki değişiklikleri insanlarla karşılaştırdılar. Karşılaştırma neticesinde köpek-insan yaşam evrelerine daha iyi uyan yeni bir formül ortaya koydular.

İnsan eşdeğer yaş = 16 ln (köpek kronolojik yaşı) + 31
ln: e tabanında logaritma (doğal logaritma)

Bu formüle göre 8 haftalık bir köpek yaklaşık olarak 9 aylık bir bebek yaşındadır. Bir Labradorun ortalama 12 yıllık ömrü, bir insanın ortalama 70 yıl olan yaşam beklentisine karşılık gelir.

Tablo 1. Köpek yaşının insan yaşına yaklaşık çevirimi (Wang ve ark. 2020).

Yaşam Dönemi	Köpek Yaşı	İnsan Yaşı
Jüvenil (Bebeklikten/yavru sonraki ve ergenlikten önceki dönem)	2 – 6 ay	1 – 12 yıl
Adolesan (Ergenlikten büyümenin tamamlanmasına kadar geçen süre)	6 ay – 2 yıl	12 – 25 yıl
Yetişkin	2 – 7 yıl	25-50 yıl
Yaşlı (Ortalama yaşam süresine kadar geçen dönem)	12 yıl	70 yıl

Bu çalışmayı yorumlarken dikkat edilmesi gereken bir nokta olduğunu unutmamalıyız. Araştırmacılar labrador ırkı köpekler ile çalışmışlardır. Mutlaka farklı köpek ırklarında yapılacak araştırmalarda gereklididir. Böylelikle bu saat modeli hakkında daha fazla bilgi toplanabilecektir. Saat yalnızca türler arası yaşlanmayı anlamak için bir araç olarak değil, aynı zamanda veteriner hekimlerin hayvanları tedavi etmek için proaktif adımlar atmaları adına klinik uygulamalarda önemli olacaktır.

Son olarak, köpeğinizle gezerken sizden kronolojik olarak küçük ama biyolojik olarak yaşıt ve belki de daha büyük bir dostunuzla gezdiğinizi göz önünde bulundurunuz.

Kaynak: Wang T, Ma J, Hogan AN, et al (2020) Quantitative Translation of Dog-to-Human Aging by Conserved Remodeling of the DNA Methylome. Cell Syst 1–10. https://doi.org/10.1016/j.cels.2020.06.006

12 Ekim 201820 Ekim 2022

Lizozomlar: Hücrenin İntihar Torbaları

Hücrenin önemli bir organeli olan lizozomlar 1955 yılında Belçikalı biyokimyacı Christen de Duve tarafından keşfedilmiştir. Sürekli dondurulup çözdürülen hücrelerin salgıladığı bir enzimin farklı organelden geldiğini ortaya çıkarmış ve bu organele Lizozom adını vermiştir. Bu organellerin, bakteri ve yıpranmış hücrelerin parçaları gibi farklı tipteki materyallerin ayrıştırılmasında önemli işlevleri olduğunu keşfetmiştir. Bu keşfi nedeniyle 1974 Nobel Tıp ödülüne layık görülmüştür ¹.

Lizozomlar, hücreler ölmek üzereyken hücreleri çözme işlevine hizmet eden organellerdir (otofaji). Lizozomlar hücrenin atıklarını ortadan kaldıran sistemi olarak bilinir ve hem hücrenin dışından hem de hücre içindeki eski bileşenlerden sitoplazmada istenmeyen maddeleri sindirerek hareket ederler. Hemen hemen tüm ökaryotik hücrelerde bulunan fosfolipid yapısında tek katmanlı membranı bulunan sitoplazmik organellerdir. Golgi cisimciğinde üretilirler. Büyüklükleri ve şekilleri bulundukları hücreye bağlı olarak değişkenlik gösterir. Ancak şekilleri genel olarak dairesel yapıdadır. Tek katmanlı membranın yapısında, lümen ile organel arasındaki transport sistemleri, elektrojenik proton pompası ve membran proteinleri yer almaktadır ². Bunlar, endozomal/lizozomal sistemin başlıca degradatif kompartımanı ve proteinler, glikokonjugatlar, lipidler ve nükleik asitler gibi çeşitli makromoleküllerin yapı bloklarına ayrıldığı endositik yolakların terminal kısmıdır. Hücreler içerisinde makromoleküllerin yıkımı ve geri dönüşümünü etkileyen membran dinamikleri, homeostazın korunmasında kritik bir rol oynar. Degredasyona uğramış makromoleküller endozomal/lizozomal sisteme bu yolakların terminal kısmından girebilir ³.

Lizozomların 60’tan fazla farklı enzim içerdikleri bilinmektedir. Sitoplazmanın pH’sı 7.4 iken lizozomlar içerisindeki optimal pH 4.5-5’tir. İçeriğindeki enzimler asit hidolaz sınıfıdır ve asidik ortamda aktifken bazik ve nötral ortamlarda aktivite göstermezler. Bu özellikleri sayesinde hücreye genel olarak bir koruma sağlarlar. Lizozomal enzimlerin kontrolsüz bir şekilde sitoplazmaya sızarak hücrenin sindirilmesi önlenmiş olunur. Lizozomal enzimlere nükleazlar, proteazlar, glikozidazlar örnek olarak verilebilir. Lizozomlar içindeki asidik ortamın korunmasında, lizozomal membranda bulunan hidrojen (proton) pompası rol oynar. Proton pompası, aktif transport ile sitozolden lümene hidrojen iyonlarını pompalayarak asidik ortamı sabit halde tutar. Lizozomal membranlarda çok sayıda glikoprotein bulunmaktadır. Özellikle membranın lümene bakan yüzündeki proteinler yüksek oranda glikozillenmiştir. Glikoproteinler glikokaliks yapısı oluşturarak lizozomu asit hidrolazların etkisinden korur ⁴.

Lizozomların Başlıca Görevleri

Lizozomal enzimler protein, DNA, RNA, polisakkaritler ve lipidleri hidrolize ederler. Bunun yanında hücre içine giren bakteri, virüs otomatik parçalama işlemiyle sindirmekten sorumludurlar. Hücre hasar gördüğünde, lizozomlar patlayabilir ve enzimler kendi hücrelerini sindirebilirler. Bu nedenle, lizozomlar hücrenin intihar torbaları olarak da bilinir. Ancak bu özellik, bir hücre hasar gördüğünde veya hücrenin bölümleri artık fonksiyonelliğini kaybettiği zaman devreye girer. Yani, yaşlı hücreleri ve gerekli olmayan yapıları, moleküllerin tekrar kullanılabilmesi amacıyla parçalar. Apoptoz; programlanmış hücre ölümüdür. Bu sistem sayesinde vücut için gerekli olmayan hücreler ya da görevini tamamlayanlar hücre içinde programlanarak sindirilir. Lizozomların ve lizozomal proteazların, apoptoz sırasında hücreler için intihar eden hücre ölüm yollarına katıldığı bilinmektedir. Polimerleri parçalayabilmenin yanı sıra, lizozomlar diğer organelleri kaynaştırır ve hormon, protein, karbonhidrat, lipid gibi büyük yapıları veya hücresel birikintileri sindirebilir. Lizozomlar, içinde yer alan proteinleri diğer proteinlerden ayıran ve onların lizozoma yönlenmesini sağlayan özellik, sentezden sonra golgi cisimciğinde uğradıkları modifikasyon ile kazandıkları mannoz-6-fosfat (M6P) rezidüleridir. Trans-golgide yer alan M6P reseptörleri yeni sentezlenen lizozomal enzimlerin lizozomlar içinde toplanmasını sağlar ⁵.

Lizozomların genel olarak dört farklı etki şekli vardır. Bunlar:

1.Ekzositoz: Lökosit ve makrofajlar, doku harabiyeti olan yere hücum ederler. Burada hücre içine alınan partikülleri lizozomlar sindirir.
2.Otofaji: Bu olayda, hücrenin zarar gören ve işlevini yapamaz hale gelen komponentleri lizozom içine alınmakta ve sindirilmektedir.
3.Otoliz: Lizozom membranının açılarak hücrenin kendini parçalamasıdır. Canlı hücreler zarar gören yapılarını mümkün olduğu kadar onarmaya çalışırlar. Bu onarım durduğu anda ilk zarar görecek yer lizozom membranıdır. Ölümden kısa bir süre sonra kokuşmanın başlama nedeni, lizozom membranlarının parçalanması ve enzimlerinin serbest kalmasıdır.
4.Pinositoz: Tiroid bezi hücreleri lümendeki kolloid maddeyi (tiroglobulin) pinositoz yoluyla alırlar. Pinositotik vezikül lizozom ile birleşerek lizozomun hidrolazları tiroglobulini parçalar ve tiroid hormonu sentezlenerek salınır ⁶.

Lizozomlar ve Hastalıkla İlişkisi

Lizozomal enzim defektleri ile ilgili hastalıklarda, hücre içinde yıkılmış komponentler çözünmemiş ürünler olarak birikerek fonksiyon bozukluğuna yol açarlar. Bu durumun yol açtığı klinik durumlara Lizozomal Depo Hastalıkları denir. 30’dan fazla hastalık tanımlanmıştır. Mutasyona uğramış genler nedeniyle bu hastalıklar ortaya çıkmaktadır. Lizozomal depo hastalıkları hayvan ve insanlarda farklılıklar gösterir ve farklı açılardan büyük öneme sahiptirler.

Hayvanların Lizozomal Depo Hastalıklarına örnek verilecek olursa; Alfa–mannosidoz evcil hayvanlarda görülen en yaygın ve ekonomik yönden de öneme sahip olan bir Lizozomal Depo Hastalığıdır. Otozomal resesif kalıtımla geçtiği bilinmektedir ⁷.

GM1 gangliosidoz, lizozomal beta–galaktosidaz enziminin eksikliği sonucu şekillenen, GM1 gangliosidlerin intralizozomal birikimi ile karakterize ölümcül nörodejeneratif ve nörovisseral bir hastalıktır. Hastalığın otozomal resesif kalıtımla geçtiğine dair çalışmalar bulunmaktadır. İlk kez 1971 yılında Siyam kedisinde tanımlanmış ve bunun çocuklarda meydana gelen GM1 gangliosidoz ile aynı özellik taşıdığı bildirilmiştir. GM1 gangliosidoz kedi, köpek ve koyun gibi hayvanlarda görülmektedir ⁸.

Sonuç olarak , hücrenin intihar torbaları olarak bilinen lizozomlar diğer organeller ile bir uyum içinde çalışmakta ve canlı organizmanın bütünlüğünün korunmasında önemli görevleri yürütmektedir.

Kaynaklar

“Christian de Duve-Facts”. Nobelprize.org. Nobel Media AB 2014. Web. 10 Aug 2018. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1974/duve-facts.html.
Lodish H, Berk A, Kaiser CA, et al. Molecular Cell Biology. 5th ed. (Lodish H, Berk A, Kaiser CA, et al., eds.). New York, US: W. H. Freeman, Macmillian Learning; 2016.
Hu YB, Dammer EB, Ren RJ, Wang G. The endosomal-lysosomal system: From acidification and cargo sorting to neurodegeneration. Transl Neurodegener. 2015;4(1):1-10. doi: https://doi.org/10.1186/s40035-015-0041-1
Aksoy ZB, Soydemir E. Lizozomal Aktivite. Güncel Gastroenteroloji. 2016;20(4):345-352.
Dinçel GÇ, Kul O. Evcil Hayvanların Lizozomal Depo Hastalıklarında Patogenez ve Patolojik Bulgular. Gümüşhane Univ J Heal Sci. 2015;4(4):614-637.
Schwake M, Schröder B, Saftig P. Lysosomal Membrane Proteins and Their Central Role in Physiology. Traffic. 2013;14(7):739-748. doi: https://doi.org/10.1111/tra.12056
Jolly RD, Walkley SU. Lysosomal storage diseases of animals: an essay in comparative pathology. Vet Pathol. 1997;34(6):527-548. doi: https://doi.org/10.1177/030098589703400601
Warren CD, Alroy J. Morphological, biochemical and molecular biology approaches for the diagnosis of lysosomal storage diseases. J Vet Diagnostic Investig. 2000;12(6):483-496. doi: https://doi.org/10.1177/104063870001200601